因為軍事形勢已發(fā)生了根本性變化，張騫便在武帝屬意下第二次出使西域。這時，經過三次反擊，漢朝已經徹底打敗匈奴，西域各國也得以擺脫匈奴的統(tǒng)治，而且河西走廊已在漢朝的控制之下，這表明通向西域的大門已經打開，因為從長安經河西走廊便可直達西域。這次出使的目的表面上就是增進漢王朝同西域各國的經濟文化交流和友好往來，但更深層的目的在于漢武帝認為自己為天下共主、為至高無上的統(tǒng)治者而希望得到萬邦來朝、得到各地臣民的仰慕。西漢元狩四年（公元前119年），張騫率領了300人組成的使團，帶著巨額財物，意圖打通西域。他們先到烏孫，游說烏孫王東返漢朝拜謁漢武帝未能成功。然后張騫又分遣副使持節(jié)到了大宛、康居、月氏、大夏等國。而后，漢朝使者還到過安息（波斯）、身毒（印度）、奄蔡（在咸海與里海間）、條支（安息屬國）、犁軒（附屬大秦的埃及亞歷山大城）等地。張騫第二次出使受到各國的歡迎，更是促進了雙方的交流。首先，互通有無：中原絲綢、瓷器等物品以及先進生產方式傳到了西域，西域名馬、香料及水果等特產傳到了中原。同時，遣使赴漢：西域各國也紛紛遣使來漢進行政治、經濟、文化等各方面的交流。從張騫“鑿空”西域到漢武帝設立河西四郡，構筑以長城為主干的軍事防御體系，保障絲綢之路東段沿線的安全和暢通，以及與烏孫聯姻，清除匈奴對西域的奴役，移民屯田，為東西方使者和商旅提供安全和糧食保障，這條東西通路將中原、西域與阿拉伯、波斯灣緊密地聯系在一起。

此后，各國使者、商人沿著張騫開通的道路，來往絡繹不絕。西漢后期，由于國力衰落，匈奴進犯不斷，絲綢之路一度中斷。東漢時期，班超率部征服西域，重新打通絲綢之路。特別是當時甘英率團還到達安息、條支及波斯灣沿岸諸國，與他們建立了友好關系，從而打通了貫通東西方的絲綢之路。

此后，公元166年，大秦（羅馬帝國）也派使團覲見漢桓帝，這也是東西方兩大帝國的第一次直接聯系，更推動了之后雙方的貿易往來。經過幾個世紀的不斷開拓，絲綢之路向西伸展到了地中海。絲綢之路促成漢族和邊疆少數民族乃至中亞許多國家的第一次文化交融。

當時，各地絲綢和其他商品主要集中在長安，再由各國商人把一捆捆的生絲和一匹匹綢緞，用油漆麻布和皮革裝裹，然后組成浩浩蕩蕩的商隊，從長安出發(fā)，西行過咸陽、陜甘高原，越隴山至隴西高原，通過武威、張掖、酒泉、敦煌到達西域及歐洲。西域的核桃、葡萄、石榴、蠶豆、苜蓿等十幾種植物，逐漸在中原栽培。龜茲的樂曲和胡琴等樂器，豐富了漢族人民的文化生活。漢軍在鄯善、車師等地屯田時使用地下相通的穿井術，習稱“坎兒井”，在當地逐漸推廣。特別是中國蠶絲和冶鐵術的西進，對促進人類文明的發(fā)展貢獻甚大。當時，中國絲織品在歐洲享有盛譽，特別是在羅馬帝國，將中國的絲織品當作珍貴物品，稱中國為“絲國”；羅馬共和國執(zhí)政官愷撒身著絲袍現身劇場曾轟動歐洲一時，后來穿中國絲袍成為羅馬及歐洲上流社會的時尚。

東漢后期，漢政府失去對西域控制，此后絲綢之路交通限于半停半通狀態(tài)。直至唐初重新掌控西域后，并打通了天山北路的絲路分線，將西線連通中亞，從而推動絲綢之路再度走向繁榮，更是推動中西技術、文化的交流與傳播。這一時期，中方輸出的物品以絲綢居多，引入的物品有銀器、棉布、鐵器、藥材、化妝品、消費品等。在眾多的外來商品中，胡粉、棉布、玉器、珠寶等商品極具西域特色。但及至唐后期，隨著國力衰落，對西域控制減弱，絲綢之路受到影響，到宋代更因西北局勢不穩(wěn)，貿易減少，這一情況直至元代才有短暫復興，但元代絲綢之路更多的是宗教與文化的傳播與交流。明清時期，中亞被奧斯曼帝國控制，陸路貿易日漸沒落，輝煌一時的陸上絲綢之路也即步入低潮期。